Patogenia del cáncer ocupacional vinculado con el trabajo nocturno.

Esta es la cuarta entrada en el blog que alude al cáncer ocupacional relacionado con el trabajo nocturno. La decisión del gobierno danés de indemnizar a enfermeras y azafatas de vuelo con cáncer de mama, que careciendo de otros factores de riesgo (alcoholismo, historia familiar de cáncer de mama), acreditasen haber trabajado durante al menos 20 años una noche a la semana, motivo la primera entrada en mayo de 2009. Las últimas 2 entradas han tratado de generalidades sobre la melatonina y aspectos genéticos en relación con el riesgo de cáncer vinculado al trabajo nocturno. Hoy pretendo, al abordar los mecanismos de acción, distinguir los “hechos”, de las “explicaciones”.

Son hechos, epidemiológicamente constatados, la relación del trabajo nocturno con la elevación del riesgo de cáncer de mama, próstata, endometrio, colorectal y linfomas no Hodgkin (1-5). La hipótesis de la exposición a la luz artificial nocturna y el protagonismo del déficit de melatonina durante el proceso de formación del cáncer, son sólo explicaciones sobre posibles mecanismos de acción. La magnitud del efecto de los agentes que causan cáncer, es por lo general baja y los incrementos del riesgo de cáncer ocupacional son pequeños, de forma que no resulta facil su detección, especialmente en tumores frecuentes que obedecen a múltiples causas. La situación cambia en tumores poco frecuentes. Por ejemplo, el cáncer de mama en hombres es raro, si entre los pocos casos de cáncer de mama detectados en hombres existe un antecedente común de larga exposición a luz artificial nocturna, la conexión causal se hace manifiesta.

La investigación epidemiológica requiere un gran rigor metodológico y adecuadas estrategias en la medición de la exposición. Los epidemiólogos nos muestran “hechos” y la labor silente de investigadores como la Dra. Eva S. Schernhammer, del Departamento de Epidemiología de la Escuela Pública de Salud de Harvard en Boston, ha sido clave en el progreso del conocimiento científico del cáncer ocupacional vinculado con el trabajo nocturno.

Sin lugar a duda, el estudio de la melatonina nos ha proporcionado el mayor caudal de información para explicar el mecanismo de acción de la luz artificial durante el proceso de formación del cáncer. Experimentalmente se comprueba que la exposición a la luz visible, especialmente en la frecuencia del color azul, inhibe la producción de melatonina. Los niveles de melatonina son máximos durante la noche oscura (10 veces más altos que los niveles diurnos), y la melatonina es una molécula reguladora en toda una orquesta de efectos pleiotrópicos que implican al sistema inmune y respuesta inflamatoria, al reloj interno de células y tejidos, a la proliferación celular, al proceso de envejecimiento y a los mecanismos de oxido-reducción, de regeneración celular, angiogénesis y neuroprotección, entre otros (6).

Algunos de estos efectos son contrapuestos y dependen de los niveles de melatonina y del estado funcional de los receptores celulares de respuesta a la misma. Por ejemplo, la melatonina por un lado favorece la apoptosis (supresión de proliferación tumoral), y por otro tiene un efecto antiapóptótico responsable de la neuroprotección. La muerte celular programada (apoptosis), es clave para que el organismo se libere de células anómalas y dañadas y es beneficiosa frente al riesgo de cáncer, pero no lo es tanto en procesos degenerativos ya que puede acelerarlos. La melatonina también puede actuar en unas circunstancias como prooxidante y en otras como protector mitocondrial con función antioxidante.

La melatonina interviene en la modulación de la duración del ciclo celular mediante el control de la vía p53-p21. El gen p53 ha sido denominado el guardian del genoma y la apoptosis es su mano ejecutora. La melatonina tiene a su vez una actividad antimitótica deteniendo la proliferación celular. El papel de la melatonina en la regulación de la proliferación celular, la apoptosis y en el equilibrio entre formación / neutralización de radicales libres de oxígeno, es clave en las funciones de vigilancia tumoral y acción oncosupresora, pero no son los únicos mecanismos implicados en la previención de la formación del cáncer. Sus efectos inmunomoduladores y reguladores de la respuesta inflamatoria, antiangiogénicos, así como su interacción en el metabolismo de los ácidos grasos, parecen ser responsables de su acción inhibidora del crecimiento tumoral, en modelos de experimentación animal.

Finalmente se ha postulado que la repercusión del descenso de melatonina en el propio sistema endocrino, podría ser responsable de tumores como el cáncer de mama y endometrio. La supresión de melatonina en animales a los que se extirpó la glándula pineal, o su reducción en aquellos contínuamente expuestos a la luz artificial, dispara los niveles de estrógenos que pueden ser responsables del cáncer de mama y endometrio. A pesar de todas las propiedades de la melatonina, basadas en evidencias experimentales, hasta la fecha ningún ensayo clínico en los que se haya administrado melatonina ha mostrado efecto positivo alguno, ni en la prevención ni en el tratamiento del cáncer. No obstante, la melatonina se vende libremente como si de una panacea universal se tratase, sin saber a ciencia cierta si va a tener un efecto beneficioso en nuestro organismo, neutral o incluso perjudicial.

Hasta 3 tipos de receptores celulares de melatonina se han encontrado en distintas células de nuestra economía. Los receptores MT1 y MT2 pueden desensibilizarse por saturación con niveles altos de melatonina por administración exógena, anulandose la respuesta celular en presencia de niveles fisiológicos de melatonina (6). Resulata así plausible un efecto paradójico contrario al buscado con la administración de melatonina. De hecho, en el tratamiento del insomnio en ocasiones este se ve exacerbado por sobredosificación. La melatonina es una hormona y como tal debería prescribirse, como se prescribe la insulina o la hormona tiroidea. Existen evidencias de su efecto terapeútico en la inducción del sueño, el tratamiento y prevención del jet-lag y en la terapia hormonal sustitutiva del anciano, aunque no se ha comprobado que ralentice el envejecimiento (7).

La glandula pineal con frecuencia se calcifica durante el envejecimiento y en cualquier caso los niveles de melantonina del anciano son muy inferiores a los de la juventud o vida adulta: el pico máximo nocturno a los 70 años es la cuarta parte del correspondiente en la juventud adulta. Fuera de estas 3 indicaciones terapéuticas de la melatonina, no debería administrarse melatonina ni fármacos melatoninérgicos hasta que hubiera una evidencia científica del efecto perseguido. Incluso como terapia hormonal sustitutiva del anciano ha dejado de contemplarse en la última revisión de Uptodate sobre el tema, salvo en el tratamiento del insomnio asociado al envejecimiento (7).

Concluyuendo, el estudio de los mecanismos que pueden explicar el aumento del riesgo de cáncer por exposición lumínica, nos conduce a explicaciones de hechos epidemiológicamente constatados: el aumento del riesgo de cáncer de mama, próstata, endometrio, colorectal y linfomas no Hodgkin. El protagonista de la explicación es la melatonina, pero el conocimiento de los mecanismos implicados es todavía parcial e incompleto. Las interacciones de la melatonina en el sistema endocrino, inmunológico, de respuesta inflamatoria, de control del ciclo celular y del metabolismo lipídico, entre otros, es compleja y con múltiples efectos, en ocasiones contrapuestos. Tan solo nuevos “hechos” a la luz de investigaciones epidemológicas en marcha y ensayos clínicos en humanos, pueden garantizar un uso seguro de la administración exógena de melatonina y fármacos melatoninérgicos.

REFERENCIAS

1.- Megdal SP, Kroenke CH, Laden F, Pukkala E, Schernhammer ES. Night work and breast cancer risk: a systematic review and meta-analysis. Eur J Cancer. 2005 Sep;41(13):2023-32.

2.- Stevens RG. Working against our endogenous circadian clock: Breast cancer and electric lighting in the modern world. Mutat Res. 2009 Nov-Dec;680(1-2):106-8.

3.- Viswanathan AN, Schernhammer ES. Circulating melatonin and the risk of breast and endometrial cancer in women. Cancer Lett. 2009 Aug 18;281(1):1-7.

4.- Pukkala E, Martinsen JI, Lynge E, Gunnarsdottir HK, Sparén P, Tryggvadottir L, Weiderpass E, Kjaerheim K. Occupation and cancer – follow-up of 15 million people in five Nordic countries. Acta Oncol. 2009;48(5):646-790.

5.- Lahti TA, Partonen T, Kyyrönen P, Kauppinen T, Pukkala E. Night-time work predisposes to non-Hodgkin lymphoma. Int J Cancer. 2008 Nov 1;123(9):2148-51.

6.- Hardeland R, Cardinali DP, Srinivasan V, Spence DW, Brown GM, Pandi-Perumal SR. Melatonin–a pleiotropic, orchestrating regulator molecule. Prog Neurobiol. 2011 Mar;93(3):350-84.

7.- Richard Wurtman. Physiology and clinical use of melatonin. Uptodate, mayo 2011.

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